Por Dr Alberto Costa

Tradução: Frederico Pereira

Como muitos leitores da Down´s Update são pais de crianças muito novas e podem
não ter ouvido falar da minha pesquisa ou de mim, uma reintrodução faz-se
necessária. Meu nome é Alberto Costa e eu desempenho muitos papeis. Eu sou
doutor em medicina e um cientista do cérebro que tem dedicado os últimos 12 anos
exclusivamente ao estudo da SD. Eu sou professor associado de Medicina e
Neurociências na Univerdade do Colorado em Denver. E eu também sou um orgulhoso
pai de uma criança com Síndrome de Down chamada Tyche.

Treze anos atrás, Tyche nasceu em Houston, Texas, com um estreitamento anormal
da primeria parte do intestino delgado, conhecido como estenosis duodenal, que
precisou ser corrigido cirurgicamente justamente quando ela celebrava o primeiro
mês de vida. Esta foi a primeira de muitas viagens ao hospital que eu e minha
esposa tivemos que vivenciar no par de anos subsequentes. Atualmente, Tyche
é, em geral, saudável. Porém, este estado algumas vezes camufla uma grave
alergia alimentar escondida, que, no caso de Tyche, pode levar a uma anaphilaxia
se ela beber um pouco de leite ou comer um ovo cozido. Tyche está no ensino
médio, num ambiente de educação inclusiva. Mesmo sabendo que ela luta com a
maioria dos assuntos da sétima série, ela possui uma misteriosa habilidade para
soletrar (mesmo quando comparada com seus colegas) e está começando a mostrar um
progressivo domínio de conceitos de matemática e gramática (que, em geral, estão
num nível de quinta série).

Apenas alguns meses após o aniversário de Tyche, eu fui impulsionado por uma
esperança de que o déficit cognitivo associado com a sua desordem genética
pudesse ser amenizado por um ou mais medicamentos conhecidos por afetarem o
funcionamento do cérebro. Isto foi o começo de uma jornada pessoal e
profissional de 12 anos em busca de uma fármaco-terapia projetada para melhorar
a qualidade de vidas das pessoas com síndrome de Down.

Na época em que minha filha nasceu, eu estava terminando minhas pesquisas de
pós-graduação no Baylor College de Medicina.

Mesmo sabendo da minha paixão pela ciência desde os meus 8 anos, eu tenho que
cofessar que, naqueles dias, eu estava me tornando progressivamente mais
aborrecido com a prática da ciência. Como o exemplo da minha experiência pessoal
dos efeitos transformadores que o nascimento de uma criança com síndrome de Down
provoca na vida de qualquer um, eu posso atestar que o nascimento de Tyche
reacendeu e focou novamente minha paixão pelo desafio da ciência. Nós nos
mudados do Texas e fomos para o Maine, onde eu me juntei à faculdade do
Laboratório Jackson, uma extraordinária equipe científica dedicada a criar e
estudar cobaias (ratinhos) que desenvolvem doenças humanas. Apenas alguns anos
antes de nos mudarmos, uma cientista Senior daquela instituição, Dr. Muriel
Davisson, tinha criado a cobaia de laboratorio Ts65Dn, o primeiro modelo de rato
de laboratório com síndrome de Down que tinha um cromossomo extra e vivia até a
idade adulta.

A cobaia Ts65Dn ensinou-nos muito sobre a biologia da síndrome de Down. Estes
ratos exibem muitas das características que se assemelham àquelas vistas em
pessoas com síndrome de Down. Ainda mais importante, estes animais nos mostraram
o fato que a síndomre de Down está associada a diversas disfunções da estrutura
cerebral chamada hippocampo. O hippocampo é conhecido pela sua
importância na formação e retenção de novas memórias e é uma das primeiras
regiões do cérebro a sofrer danos com a doença de Alzheimer. Trabalhos feitos na
Universidade de Denver pele doutores Bruce Pennington, Jennifer Moon e Lynn
Nadel confirmaram que a função do hippocampo é desproporcionalmente afetada em
pessoas com síndrome de Down. Eu faço pesquisas com a cobaia Ts65Dn e outros
tipos de cobaias que possuem síndrome de Down há mais de doze anos.

Meus conhecimentos prévios como médico-cientista têm permitido, adicionalmente,
que eu conduza diversas avaliações neurofisiológicas em indivíduos com síndrome
de Down na grande Denver. Eu também sou privilegiado por observar a evolução
geral das pesquisas em síndrome de Down internamente, participando em projetos
colaborativos no Jackson Laboratory, na Univerdidade Hopkins e no Instituto
Eleanor Roosevelt. Durante este tempo, tornou-se claro para mim que a genética
pode ir tmuito longe no alcance de uma opção de tratamento para os problemas
associados com a síndrome de Down. Como resultado, meu laboratório investiu a
maioria das suas energias no teste de terapias potenciais endereçadas a atingir
os déficites cognitivos em cobaias. De fato, eu fui a primeira pessoas a receber
um grande financiamento do Instituto Nacional da Saúde (NIH) para estudar
exclusivamente o potencial de fármaco-terapias para síndrome de Down. Durante os
cinco anos de pesquisa cobertos por este financiamento e pelos três anos
subsequentes, eu testei dúzias de diferentes componentes de ação cerebral na
cobaia Ts65Dn.

Recentemente, nossa pesquisa apontou a única eficácia de uma droga chamada
memantine hydrochloride (memantime) na melhoria dos déficits de aprendizagem e
da memorização das cobaias Ts65Dn (recentemente publicado no jornal de
Neusofisiofarmacologia). Memantine é uma droga aprovada pela FDA para pacientes
com demência-Alzheimer de moderada a severa. Recentes estudos clínicos sugerem
que a memantine também poderá ser clinicamente útil e bem tolerada em indivíduos
jovens com outras condições que produzam deficiências cognitivas, tais como
autismo e desordem por déficit de atenção e hiperatividade (ADHD, no inglês).

Para por em campo nossos empolgante achados pré-clínicos, reuni um ensaio
clínico piloto para estudar a tolerabilidade e eficácia da memantina em adultos
jovens com síndrome de Down. Sou privilegiado por poder conduzir um
impressionante grupo de médicos e psicólogos neste esforço. Dr. Pennington tem
sido importante na ajuda de projetar o ensaio e seu ex-aluno, o Dr. Richard
Boada, será o responsável pela aplicação dos testes psicológicos associados com
o experimento. Nosso protocolo de investigação foi financiado pela Forest
Pharmaceuticals e recebeu revisão institucional pela Colorado Multiple
Institutional Review Board (COMIRB). Começamos a contratação para este estudo
muito recentemente, e do ensaio clínico está a ter lugar no Universidade do
Colorado e The Children’s Hospital, no Anschutz
Medicina Campus em Aurora.

O objetivo do nosso estudo clínico piloto é determinar se a memantina tem o
potencial para ajudar a melhorar a memória e outras habilidades cognitivas dos
jovens adultos com síndrome de Down ao longo de uma tratamento de 16-semanas.
Quarenta pessoas
com síndrome de Down de ambos os sexos, com idades compreendidas entre os 18-32
anos, irão participar neste estudo. Este é um estudo aleatório duplo-cego
placebo-controlado, o que significa que cada participante terá uma chance de
50/50 de receber a memantina ou pílulas placebo (pílula inativa). Além disso,
nem os participantes estudados nem os pesquisadores vai saber quem está
recebendo medicação ativa ou placebo até ao final do estudo. Com base no modo de
ação da memantina e conhecimentos atuais sobre a função cerebral
em pessoas com síndrome de Down, nossa hipótese é que a memantina pode melhorar
a pontuação nos testes de adultos jovens com Síndrome de Down em testes de memória voltados para a função da estrutura do cérebro chamada de hippocampo.Este projeto de pesquisa também foi concebido
para explorar se a memantina é bem tolerada pelos participantes do estudo.

Existe também uma pequena mas realista possibilidade que a memantina possa
efetivamente retardar o aparecimento da doença de Alzheimer em jovens adultos
com síndrome de Down. Mas o nosso estudo não foi planejado para testar esta
hipótese. Dependendo dos resultados do nosso estudo, esperamos expandir a
dimensão e o alcance das nossas investigações e obter um experimento mais longo
e multicêntrico da memantine em pessoas com síndrome de Down. Estamos também
planejando o envolvimento de pessoas mais jovens nos experimentos futuros.

Se você desejar aprender mais ou participar deste experimento clínico, pode me
contactar pelo email Alberto.Costa@uchsc.edu.

É importante destacar que a minha investigação não teria sido possível sem os
financiamentos em diferentes estágios da National Down Syndrome Society, da Fundação Enoch-Gelbard , do National Institute for Child Health and Development, Anna & John Sie Foundation, do Coleman Institute for Cognitive Disabilities, da Jerome Lejeune Foundation, da Lowe Fund of the Denver Foundation, da Lutheran Good Samaritan, da Colorado Springs Down Syndrome Association, e da Mile High Down Syndrome Association.. Embora isto possa ser uma lista impressionante, isso não elimina o fato de que, como já disse várias vezes (veja, por exemplo,
http://www.mhdsa.org/ResearchCosta.htm), o financiamento para investigação da Síndrome de Down é ainda muito pequeno quando comparado a outros distúrbios associados com a deficiência , como o Autismo
e o Fragile-X. Por favor, considere a possibilidade de enviar uma doação ou voluntariar o seu tempo para a Síndrome de Down Research Fund Raising Group (DSR | FRG), c/o Mile High Down Syndrome Association, 2121 S. Oneida St, Suite 600, Denver, CO 80224.

Under the Microscope – A Pharmacotherapy for Down Syndrome ?

By Alberto Costa, M.D., Ph.D.

Because many readers of Down’s Update are parents of very young children who may not have heard of my research or me, I figured that a reintroduction was in order. My name is Alberto Costa, and I wear many hats. I am a medical doctor and a brain scientist who has dedicated the last 12 years exclusively to the study of Down syndrome. I am an Associate Professor of Medicine and Neuroscience at the University of Colorado Denver. And I am also the proud parent of a child with Down syndrome named Tyche. Thirteen years ago, Tyche was born in Houston, Texas, with an
abnormal narrowing of the fi rst portion of her small intestine, known as duodenal stenosis, which needed to be corrected surgically just as we celebrated her fi rst month of life. This was to be the fi rst of many trips to the hospital that my wife and I had to take over the subsequent couple of years. Nowadays, Tyche is generally healthy. But this state of affairs sometimes disguises an underlying severe food allergy, which in Tyche’s case can lead to anaphylaxis if she drinks as little as half an ounce of milk or eats a bite from a boiled egg. Tyche attends middle school in a mostly inclusive setting. Even though she struggles with most of the seventh-grade material, she has an uncanny spelling ability (even when compared to her typical peers) and is starting to show progressively improved grasp of math and grammar concepts (which, overall, are at the fi fth grade level).
Just a few months after Tyche’s birth, I became driven by an “informed hope” that the cognitive defi cits associated with her genetic disorder could be ameliorated by one or more medications known to affect the function of the brain. This was the beginning of a twelve-year professional and personal journey in search of a pharmacotherapy designed to improve the quality of life of persons with Down syndrome. At the time my daughter was born, I was fi nishing my
postgraduate research training at Baylor College of Medicine. Even though I could trace my passion for scientific matters from when I was eight years old, I have to confess that, in those days, I was becoming progressively more jaded with the praxis of science. As an example of my own personal experience on the transformative effects that the birth of a child with Down syndrome can have on one’s life, I can attest that Tyche’s birth rekindled and refocused my passion for the scientific enterprise. We uprooted from Texas and went to Maine where I joined the faculty of The Jackson Laboratory, an amazing scientific facility dedicated to creating and studying mouse models of human
diseases and disorders. Just a few years before we moved, a Senior Staff Scientist of that institution, Dr. Muriel Davisson, had created the Ts65Dn mouse, the fi rst mouse model for Down syndrome that had an extra chromosome and that lived to adulthood.
The Ts65Dn mouse has taught us a lot about the biology of Down syndrome. These mice display many features that
resemble those seen in persons with Down syndrome. But, perhaps more importantly, these animals have hinted to the fact that Down syndrome is associated with severe dysfunction of the brain structure called the hippocampus. The hippocampus is thought to be important for the formation or retention of new memories and is one of the fi rst regions of the brain to suffer damage in Alzheimer’s disease. Work done at the University of Denver by Drs. Bruce Pennington, Jennifer Moon, and Lynn Nadel indeed confi rmed that the function of the hippocampus is disproportionably affected in persons with Down syndrome. I have been doing research with Ts65Dn mice and other mouse models of Down syndrome for over twelve years now. My background as a physician-scientist has, additionally, allowed me to conduct various neurophysiological assessments in individuals with Down syndrome in the greater Denver area. I also have been privileged to observe the general evolution of the Down syndrome research fi eld from the inside by participating in collaborative program projects at The Jackson Laboratory, Johns Hopkins University, and the Eleanor Roosevelt Institute. During this time, it became clear to me that genetics would only
go so far towards addressing treatment options for the cognitive impairments associated with Down syndrome. As a result, my lab has invested most of its energies in testing potential therapies that might address such cognitive defi cits in mouse models. In fact, I was the fi rst person awarded a major grant from the National Institutes of Health (NIH) to exclusively study potential pharmacotherapies for Down syndrome. During the five years covered by that research grant and the three subsequent years, I have tested a dozen different brain-acting compounds on Ts65Dn mice.
Recently, our research has pinpointed the unique efficacy of a drug called memantine hydrochloride (memantine) in ameliorating learning and memory defi cits of the Ts65Dn mouse (recently published in the journal neuropsycopharmacology). Memantine is a drug approved by the Food and Drug Administration (FDA)
for patients with moderate to severe Alzheimer-type dementia. Recent clinical studies suggest that memantine also may be clinically useful and well tolerated in young individuals with other conditions that produce cognitive disabilities, such as autism and attention defi cit hyperactivity disorder (ADHD).
In order to build off of our exciting preclinical fi ndings, I put together a pilot clinical trial to study the tolerability and efficacy of memantine in young adults with Down syndrome. I am fortunate to lead an impressive group of physicians and psychologists in this endeavor. Dr. Pennington has been instrumental in helping with the design of the trial and his former graduate student, Dr. Richard Boada, will be the neuropsychologist responsible for applying the psychological tests associated with the trial. Our research protocol has been funded as an investigator-initiated
grant by Forest Pharmaceuticals and has received institutional review board approval from the Colorado Multiple Institutional Review Board (COMIRB). We have started recruitment for this study very recently, and the clinical trial is taking place at the University of Colorado and The Children’s Hospital at the Anschutz Medical Campus in Aurora. cognitive abilities of young adults with Down syndrome over the course of a 16-week treatment. Forty persons
with Down syndrome of both genders, aged 18-32 years, will take part in this study. This is a randomized double-
blind placebo-controlled study, which means that each participant will have a 50/50 chance of being assigned
to receive either the memantine pills or placebo (inactive mode of action and current knowledge on brain function
in persons with Down syndrome, our hypothesis is that study participants.

There is also a small but realistic possibility that memantine may indeed delay the onset of Alzheimer-type disease in young adults with Down syndrome. But our present study was not designed to test this hypothesis. Depending on the results of our study, we hope to expand the size and scope of our investigations and pursue a longer, multicenter, trial on memantine in persons with Down syndrome. We also plan a study involving younger participants for the future.
If you want to learn more or participate in this clinical trial, you can contact me at Alberto.Costa@uchsc.edu. It is important to notice that my research would not have been possible without funding at various stages from the National Down Syndrome Society, the Enoch-Gelbard Foundation, the National Institute for Child Health and Development, the Anna & John Sie Foundation, the Coleman Institute for Cognitive Disabilities, the Jerome Lejeune Foundation, the Lowe Fund of the Denver Foundation, Lutheran Good Samaritan, Colorado Springs Down Syndrome Association, and Mile High Down Syndrome Association. Even though this may be an impressive list, this does
not erase the fact that, as I have mentioned many times (check, for example, http://www.mhdsa.org/ResearchCosta.htm), funding for Down syndrome research is still very small compared to other
disorders associated with intellectual disabilities, such as Autism and Fragile X. Please consider sending a donation or volunteering your time to the Down Syndrome Research Fund Raising Group
(DSR|FRG), c/o Mile High Down Syndrome Association, 2121 S. Oneida St, Suite 600, Denver, CO 80224. The purpose of our pilot clinical trial is to determine whether memantine has the potential to help improve memory and other
pills). Also, neither the study participants nor the research personnel will know who is receiving active medication or
placebo until the end of the study. Based on memantine’s memantine may improve test scores of young adults with Down syndrome on memory tests targeted at the function of the brain structure called the hippocampus. This research project was also designed to explore whether memantine is well tolerated by the

Source: http://www.mhdsa.org/Newsletter/MHDSA_News_Oct-Nov08.pdf